文/張洪濤 鳳凰網《腫瘤情報局》特約專家
核心提要：
(相關資料圖)
1. 5月31日，齊魯制藥生產的化療藥物順鉑注射液開始向美國發貨。2個月前，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 緊急聯系齊魯制藥，稱順鉑缺貨，原因是生產順鉑的印度公司掉了鏈子，無法提供藥品。順鉑是重要的癌癥化療藥物，很多聯合治療方案里都要使用，順鉑短缺對美國癌癥患者而言是致命危機。
2. 近年來，中國在創新藥研發上蓬勃發展，目前有很多臨床試驗都在國外開展。目前已有6種中國的創新藥在美國獲批上市，包括澤布替尼、西達基奧侖賽、馬來酸左旋氨氯地平（玄寧）、艾巴利珠單抗、埃特司韋單抗和本維莫德，分別用于治療淋巴瘤、骨髓瘤、高血壓、艾滋病、新冠和銀屑病。
3. 除已經上市的創新藥，中國還有幾款創新藥在等待FDA審批，這些創新藥的海外上市時間之前因為疫情原因有所耽誤。美國有3/4的處方藥來自印度的仿制藥，印度這次掉鏈子確實給中國公司帶來了機會，但中國的制藥業要真正做大做強，發展創新藥才是王道。
2個月走完美國“上市”流程，FDA特批齊魯的順鉑化療藥是什么操作？
5月31日，齊魯制藥宣布了一個小小的消息：齊魯生產的化療藥物順鉑注射液開始向美國發貨。
請注意一下，齊魯制藥并沒有提“FDA批準”。沒有批準，上來就發貨，而且發貨很急，直接帶著中文的標簽就出口到美國了。
這是什么操作？
復盤一下此事，其實是在今年3月，齊魯制藥收到FDA順鉑缺貨的緊急郵件。缺貨的原因，是生產順鉑的印度公司掉鏈子了，無法提供藥品。
順鉑是很重要的癌癥化療藥物，雖然現在有靶向藥、免疫治療等新型的藥物出現，但是仍然不能完全取代化療，很多聯合治療方案里都要使用順鉑。據美國國家癌癥 研究所（NCI）統計，約10%至20%癌癥患者服用“順鉑”治療腫瘤，而且自1975年以來，“順鉑”類抗腫瘤藥物可降低睪丸癌死亡率三分之二，并且可用于治療肺癌、膀胱癌、子宮頸癌和卵巢癌等。
但出乎意料的是，一直供應美國醫院順鉑的印度制藥廠Intas Pharmaceuticals因質量問題，停止生產“順鉑”和一種名為“卡鉑”的類抗腫瘤藥物。這家印度藥廠供應的“順鉑”占美國國內半數以上供應，“卡鉑”則占20%的市場。這些抗癌藥物短缺，已成為危害癌癥患者性命的危機。許多短缺的藥品并沒有有效藥物可以替代。
癌癥的治療很急，稍有耽誤，患者便有生命危險，所以盡管喊著要與中國脫鉤，遇到人命關天的問題，美國自然不會忘記中國。
當然，FDA不太可能只是獨家詢問齊魯，但是齊魯肯定是抓住了這個機會，用了兩個多月時間走完相關程序，將產品出口到了美國。
有人看到了美國出售藥品上的中文，仿佛就看到了美國的衰落。我覺得這是過分解讀。
美國缺貨，并不是說沒有生產順鉑的技術。因為這是一個老藥，是一個專利過期的仿制藥，沒有太多的利潤空間，美國的藥企不愿意生產，把機會留給了印度的仿制藥廠。
印度藥廠掉鏈子了，才有了中國的機會。怎么看，都不應該是“金榜題名”的喜慶，而是“忍辱負重”的艱辛。
中國不可能只等著這種美國公司不愿做，印度公司掉鏈子的機會。中國要做制藥強國，必須要用產品顯示出做創新藥的實力。
那么，美國有沒有正式批準的中國創新藥？有！
近年來，中國的創新藥研發也確實在蓬勃發展，在走向世界，目前有很多臨床試驗都在國外開展，但是由于媒體存在誤導性的用詞，“批準臨床試驗”可能就被替換成“批準”，讓吃瓜群眾以為很多藥物都在美國獲得了正式批準。
中國有多少創新藥在美國獲得了批準？我們來梳理一下。
美國上市的中國創新藥大盤點
1. 澤布替尼：用于復發難治性套細胞淋巴瘤的治療
2019年11月14日，美國FDA批準百濟神州研發的澤布替尼，用于復發難治性套細胞淋巴瘤的治療。對于中國的現代制藥史來說，這一天意義非凡。
澤布替尼是歷史上第一個完全由中國企業自主研發，得到FDA獲批的抗癌新藥。此后，澤布替尼也在世界多國獲得多適應癥的批準：
·2020年6月，澤布替尼在中國獲批，適應癥包括MCL和CLL；
·2020年年底，澤布替尼快步小跑進入了新版醫保目錄，以更優惠的價格，服務于中國的患者；
·2021年9月，FDA批準澤布替尼用于WM、復發性或難治性邊緣區淋巴瘤(R/R MZL)適應癥；
·2021年2-3月，澤布替尼先后在阿聯酋、加拿大獲批；
·2023年5月，FDA批準澤布替尼用于CLL治療。
2022年，澤布替尼全球銷售額總計38.29億元（約5.65億美元），其中來自美國市場的收入為26.44億元，上年同期為7.46億元，同比增長超過200%。
2. 西達基奧侖賽： 用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤
2022年2月28日，金斯瑞旗下的傳奇生物研發的BCMA CAR-T藥品西達基奧侖賽獲得FDA的批準上市，用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤。這是中國首個獲FDA批準的細胞治療產品。作為第2款BCMA CAR-T，西達基奧侖賽在美國的定價為46.5萬美元。
在關鍵性Ib/II期CARTITUDE-1臨床研究中，共招募97例受試者，其中99%接受末線治療無效，且 88%已接受過至少3線治療。研究結果顯示，西達基奧侖賽獲得的客觀緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。在不良反應方面， 細胞因子綜合征（CRS）（3級及以上）發生率為5%， 神經毒性（3級及以上）發生率為10%。
在美國成功上市之后，西達基奧侖賽也在歐盟和日本上市成功。根據金斯瑞發布的公告，截至2022年12月31日，西達基奧侖賽上市首年度累計銷售額共計1.34億美元，約合人民幣9.1億元。
3. 馬來酸左旋氨氯地平片（玄寧） ：中國首個在美上市的高血壓藥物
氨氯地平不是新藥，是一個有很多年歷史的抗高血壓老藥，作用機制為鈣通道拮抗劑，通過阻斷血管平滑肌細胞上的鈣離子通道，可以松弛血管平滑肌，從而達到降壓的作用。
但是馬來酸左旋氨氯地平卻是一個新藥！在傳統的氨氯地平中，有兩個空間構象不同的分子，互為鏡像，一個左旋，一個右旋。真正有效果的， 是左旋氨氯地平。
石藥成功地將氨氯地平拆分，只保留了有活性的左旋結構，不但可以將服藥劑量減少一半，也可減少不良反應發生率，提高安全性和耐受性。在2003年，馬來酸左旋氨氯地平片（玄寧）已在中國獲批上市，用于高血壓治療。2019年12月，美國FDA批準馬來酸左旋氨氯地平片（Conjupri）的上市申請。FDA的批準，是基于一項名為LEADER的臨床研究，證實馬來酸左旋氨氯地平血壓控制率達到94.24%，對高血壓患者心腦血管復合終點事件的預防能力良好。
2018年, 玄寧的銷售額為9.7億元，2019年銷售額近15億元。根據石藥集團年報，2020年玄寧銷售增長達到36.8%。
4. 艾巴利珠單抗（Ibalizumab） ：艾滋病治療新藥
Ibalizumab是CD4單克隆抗體，可與細胞表面CD4結合，阻止HIV病毒感染進入淋巴細胞。該抗體最早的名字為TMB-365，由美國洛克菲勒大學Arron Diamond AIDS Research Center (ADARC)研發，一開始轉讓到美國的大藥企，但后來中裕新藥從美國公司買下了獨家授權，在全球開發。中裕新藥委托藥明生物進行抗體藥物生產，繼而進行了臨床試驗。
▎圖片來自TaiMed Biologics 網站
入組了40名患者的臨床試驗結果顯示，對于這些已經使用過三種以上抗艾滋病藥物的患者，55%的人經過Ibalizumab治療之后，HIV病毒滴度減少了90%。2018年3月，美國批準艾巴利珠單抗上市，用于治療對多種療法耐藥的成人HIV感染者，商品名為Trogarzo。
本來感覺無藥可救的HIV感染者，因Ibalizumab的成功上市，又獲得了生的希望。Ibalizumab由中裕新藥的合作伙伴Theratechnologies負責商業銷售，根據年報，2022年銷售額為2960萬美元，同比增長為10.4%。
5. 埃特司韋單抗（etesevimab）：FDA批準的中國首個抗新冠病毒的雙抗體療法
2021年2月18日，美國FDA批準了抗新冠病毒的雙抗體療法（etesevimab 1,400 mg及bamlanivimab 700 mg），作為緊急使用（EUA），用于12歲及以上輕中度COVID-19患者的早期治療，減少重度及住院風險。這其中的etesevimab，即埃特司韋單抗，又稱JS016/LY-CoV016，來自中國的君實生物，與中國科學院微生物研究所共同開發，由禮來制藥引進美國。
埃特司韋單抗是一種重組全人源單克隆中和抗體，以高親和力特異性結合SARS-CoV-2 表面刺突蛋白受體結合域，并能有效阻斷病毒與宿主細胞表面受體ACE2 的結合。
對于抗體藥物，從確認序列到臨床試驗申報，一般需要18個月，但是埃特司韋單抗只用了4個月！這是一個奇跡，但也是因為疫情因素。3期臨床試驗數據顯示，埃特司韋及 bamlanivimab 雙抗體療法改善了輕中度 COVID-19 患者的癥狀，并且使 COVID-19 住院及死亡風險降低 70%。
根據禮來制藥與君實生物的協議，禮來獲得埃特司韋單抗的海外商業權益。禮來向君實生物支付1000萬美元首付款，并在實現規定的里程碑事件后，最高需要向君實生物支付2.45億美元的里程碑款，外加該產品銷售凈額兩位數百分比的銷售分成。
在美國之后，禮來的雙抗體療法在全球15個國家和地區獲得緊急使用授權，僅僅美國政府就與禮來簽下了18.3億美元的合同，用于采購雙抗或埃特司韋單抗，其中埃特司韋單抗的銷售額預計超過10億美元。但是因為新冠病毒發生突變，所有緊急批準的中和抗體都先后失去對病毒的中和能力，埃特司韋也就被停用了。
但無論如何，埃特司韋單抗在中國創新藥的歷史上也實現一個里程碑！
6. 本維莫德：用于成人斑塊型銀屑病的局部治療
2022年5月24日，Dermavant Sciences宣布FDA已批準VTAMA（本維莫德，1％）乳膏上市，用于成人斑塊型銀屑病的局部治療。本維莫德由國內企業天濟醫藥研發、是具有自主知識產權的“first-in-class”首創新藥。
2012年，天濟醫藥將本維莫德境外開發權授予GSK，合同首付款約2億美元； 2018年7月，GSK又以3.3億美元的價格將本維莫德在中國境外的開發權出售給Dermavant公司。
早在2019年5月，本維莫德以“1類新藥”在國內獲批上市，用于適合局部治療的成人輕至中度穩定性尋常型銀屑病。這也是目前首款我國先批準上市之后才獲美國FDA批準的創新藥。
順鉑值得祝賀，但發展創新藥才是王道
除了以上的幾款創新藥，中國還有幾款創新藥在等待美國FDA審批，其中包括君實生物和百濟神州的PD-1單抗。之前由于疫情的原因，FDA無法派人到中國實施現場核查，耽誤了這些創新藥的海外上市時間。
這份美國批準上市的中國創新藥名單并不長，但是會越來越長。
齊魯出口美國的順鉑，無論怎么看，都是一件值得高興的事！機會都是留給有準備的人，只有踏踏實實做事，才會有撿漏的機會。
但順鉑出口美國并不值得全民狂歡。正如黃連素在美國也可以合法銷售，并不能說明中藥就征服了美國。
順鉑卡住了美國患者的脖子，但是對于美國來說，這絕對不是一個卡脖子的技術。
如果要比一比在美國銷售的仿制藥，那中國被印度甩了N條街。有數據表明，在美國的處方藥中，有四分之三都是來自印度的非專利藥（仿制藥）。
印度的仿制藥掉鏈子，確實是中國公司的機會，但是中國的制藥業要真正做大做強，發展創新藥才是王道。
期待更多的關注投射到創新藥物的研發與政策支持！
期待更多的創新藥出海！
