普那布林的命運(yùn)，很大程度上牽動著萬春醫(yī)藥（BYSI.US）的神經(jīng)，也給該公司與恒瑞醫(yī)藥（600276）（600276.SH）的合作蒙上了一層不確定性。
作為孫飄揚(yáng)回歸后的首次大手筆，恒瑞醫(yī)藥于一年前計(jì)劃斥資13億元引進(jìn)萬春醫(yī)藥旗下“First-in-Class”免疫抗腫瘤新藥普那布林（Plinabulin），同時擬耗資1億元入股萬春醫(yī)藥子公司大連萬春布林醫(yī)藥有限公司（簡稱“大連萬春”）。
不過，這場被視為國內(nèi)大型藥企與創(chuàng)新藥企雙贏的BD（Business Development）合作，如今似乎陷入了停擺。
(相關(guān)資料圖)
“由于單一注冊臨床研究(普那布林106三期臨床研究)的數(shù)據(jù)不足以充分證實(shí)普那布林的臨床價值，還需要第二個對照注冊臨床研究來提供證據(jù)支持”，2021年12月，美國FDA駁回了萬春醫(yī)藥遞交的普那布林上市申請；在國內(nèi)，普那布林的CIN適應(yīng)癥申報(bào)NDA(新藥上市申請)并于2021年5月被納入“優(yōu)先審評品種名單”，但目前審批進(jìn)度未知。
研發(fā)進(jìn)展未達(dá)預(yù)期之外，恒瑞醫(yī)藥對普那布林也保持觀望態(tài)度。
截至目前，針對聯(lián)合開發(fā)普那布林的進(jìn)展，恒瑞醫(yī)藥在相關(guān)公告中回應(yīng)稱，“已向大連萬春支付了2億元首付款，但公司尚未開展任何關(guān)于普那布林的臨床研究”。
至于1億元入股大連萬春一事，12月7日，恒瑞醫(yī)藥回復(fù)記者稱，“公司尚未繳款，股權(quán)也未交割，目前公司沒有進(jìn)一步需要披露的進(jìn)展”。
擬豪擲14億重金引進(jìn)普那布林
作為一家尚未盈利的生物制藥企業(yè)，萬春醫(yī)藥無疑對公司成立以來首個遞交NDA的創(chuàng)新藥普那布林寄予厚望。
通俗來說，普那布林屬于GEF-H1（鳥嘌呤核苷酸交換因子）激活劑的新型“升白藥”（提升白細(xì)胞數(shù)的藥物），起到“免疫系統(tǒng)的點(diǎn)火劑”的作用，還可以阻止由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中性粒細(xì)胞的損傷，達(dá)到早期保護(hù)作用，是CIN（化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥）治療以及免疫抗癌領(lǐng)域的一款潛力新藥。
在萬春醫(yī)藥對外公布的臨床研究中，普那布林的效果超出市場預(yù)期。
2020年11月16日，萬春醫(yī)藥宣布，普那布林聯(lián)合培非格司亭vs培非格司單藥治療乳腺癌化療中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的國際多中心III期研究PROTECTIVE-2達(dá)到主要終點(diǎn)，聯(lián)合治療組和培非格司亭單藥組未發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少癥的患者百分比分別為31.5%和13.6%。此外，研究的所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2020年9月,普那布林先后獲得中、美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在預(yù)防CIN領(lǐng)域的“突破性療法”雙認(rèn)定。此后2021年，普那布林的CIN適應(yīng)癥NDA申請先后獲得美、中兩國相關(guān)部門受理并被授予“優(yōu)先審評”資格。
2021年8月初，萬春醫(yī)藥進(jìn)一步宣布，普那布林針對另一適應(yīng)癥——非小細(xì)胞肺癌二三線患者（EGFR野生型）的國際多中心III期臨床研究達(dá)到總生存期的主要研究終點(diǎn)。
當(dāng)時的結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比，普那布林聯(lián)合多西他賽在OS主要終點(diǎn)和多項(xiàng)次要終點(diǎn)，包括ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率，都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的差異。
引發(fā)市場關(guān)注的同時，普那布林也吸引A股“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥拋出“橄欖枝”。
2021年8月26日，為獲得普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，恒瑞醫(yī)藥宣布將支付不超過13億元首付款加里程碑款，同時擬耗資1億元入股萬春醫(yī)藥子公司大連萬春，以獲得該公司融資后不低于2.5%的股份。
重金“押寶”普那布林，透露出恒瑞醫(yī)藥深化抗腫瘤管線的決心。
杭州一家醫(yī)藥公司人士曾向記者分析，“在抗癌治療中，傳統(tǒng)化療藥會殺傷大量的白細(xì)胞，升白是輔助藥，可以和別的藥物聯(lián)合使用，市場空間比較大”。
萬春布林聯(lián)合創(chuàng)始人黃嵐在對外宣傳中也提到，“在中國市場，恒瑞醫(yī)藥的PD-1抗體和多西他賽產(chǎn)品銷售位列第一，G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖和分化)類產(chǎn)品銷售位列前三。普那布林和這些藥合用，可望達(dá)到‘增效減毒’的作用……我們雙方正在積極探索普那布林+PD-1抗體等恒瑞創(chuàng)新產(chǎn)品線的潛在組合。”
有業(yè)內(nèi)人士分析指出，“恒瑞醫(yī)藥對抗腫瘤藥物的商業(yè)化頗有實(shí)力，萬春布林的普那布林，不僅可以與恒瑞的多西他賽實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)，也在嘗試與恒瑞的主打抗癌藥PD-1聯(lián)用”。
記者發(fā)現(xiàn)，恒瑞醫(yī)藥旗下也布局了針對腫瘤化療患者“升白”的G-CSF類藥物——第二代長效G-CSF創(chuàng)新藥硫培非格司亭（商品名：艾多）。
而針對另一適應(yīng)癥“非小細(xì)胞肺癌”，普那布林聯(lián)合恒瑞醫(yī)藥的多西他賽，也被視為雙方的潛在合作方向之一。
普那布林赴美上市受挫
不過，雙方的合作并未順利推進(jìn)。
2021年12月，萬春醫(yī)藥就普那布林聯(lián)合長效G-CSF用于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN適應(yīng)癥）向美國FDA遞交新藥上市申請，但未獲批準(zhǔn)。
據(jù)萬春醫(yī)藥披露，美國FDA在審評意見中指出，“僅一個注冊臨床研究(普那布林106三期臨床研究)的數(shù)據(jù)不足以充分證實(shí)普那布林的臨床價值；還需要第二個對照注冊臨床研究來提供充分的證據(jù)支持關(guān)于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的NDA”，因此無法基于目前的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)普那布林的NDA。
對此，萬春醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人黃嵐也通過公司官網(wǎng)回應(yīng)，“萬春醫(yī)藥堅(jiān)信普那布林與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用對提高CIN治療水平具有巨大潛力，同時，公司計(jì)劃與FDA繼續(xù)溝通，考慮CIN未來可能的臨床路徑，可能包括增加一項(xiàng)臨床研究”。
12月6日-7日，記者多次致電大連萬春公開電話了解目前進(jìn)展，但電話無人接聽。
12月7日，有醫(yī)藥行業(yè)人士向記者分析認(rèn)為，“從現(xiàn)有信息來看，萬春醫(yī)藥的普那布林主要被卡在單一臨床試驗(yàn)結(jié)果，臨床試驗(yàn)的國外案例數(shù)比例較少，因此需要再補(bǔ)充第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)”。
據(jù)公開信息，普那布林106的II期和III期臨床試驗(yàn)患者主要來自于中國和烏克蘭，沒有美國患者參與。
盡管普那布林赴美上市受挫，但這款藥在國內(nèi)的審批進(jìn)度，仍受市場關(guān)注。
據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審批中心披露，2021年5月12日，萬春醫(yī)藥的注射用普那布林濃溶液被納入“優(yōu)先審評品種名單”，臨床試驗(yàn)申請的適應(yīng)癥為：預(yù)防接受骨髓抑制性多西他賽單藥治療的實(shí)體瘤患者出現(xiàn)的重度中性粒細(xì)胞減少癥（CIN），但目前審批進(jìn)度未知。
“如果只是因?yàn)閲獍咐龜?shù)比較少這個原因，應(yīng)該不會影響這款藥在國內(nèi)審批進(jìn)度，當(dāng)然也要取決于其國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果”，上述醫(yī)藥行業(yè)人士還提到。
在普那布林被美國FDA拒絕上市申請后，2021年12月2日，恒瑞醫(yī)藥隨即發(fā)布進(jìn)展公告稱，“根據(jù)雙方簽署的《普那布林產(chǎn)品合作協(xié)議》，恒瑞醫(yī)藥已向大連萬春支付了2億元首付款”，但其強(qiáng)調(diào)，“公司尚未開展任何關(guān)于普那布林的臨床研究”。
恒瑞醫(yī)藥也在公告中提到，“關(guān)于產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)計(jì)劃以及合作事項(xiàng)，雙方近期將進(jìn)一步協(xié)商”。
此外，針對擬1億元入股大連萬春一事，12月7日，恒瑞醫(yī)藥方面也回復(fù)記者，“據(jù)公司2021年12月的公告，關(guān)于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬春布林醫(yī)藥有限公司（萬春醫(yī)藥子公司）進(jìn)行的1億元人民幣股權(quán)投資，公司尚未繳款，股權(quán)也未交割。目前公司沒有進(jìn)一步需要披露的進(jìn)展。”
而對萬春醫(yī)藥來說，眼下如何延續(xù)現(xiàn)金流維持公司運(yùn)轉(zhuǎn)，頗為關(guān)鍵。
根據(jù)萬春醫(yī)藥披露，2021年公司全年?duì)I收為135.1萬美元，歸屬于公司凈虧損為6420萬美元。
另一組數(shù)據(jù)顯示，截至2021年年底，萬春醫(yī)藥持有的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物和短期投資僅為7240萬美元。
就在近日，因股價連續(xù)30個交易日低于1美元/股，萬春醫(yī)藥已收到納斯達(dá)克的書面退市警告。如果公司不能在2023年5月17日之前至少連續(xù)10天收盤價超過1美元/股，其退市的局面或難以避免。
