在大約一半的阿爾茨海默病（AD）患者、大多數海馬硬化患者和其他幾種癡呆癥患者中，都存在反式激活反應DNA結合蛋白43（TDP-43）失調，并且與認知障礙有關[1-5]。
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TDP-43是一種在細胞核中廣泛存在的蛋白質，TDP-43的錯誤定位、缺失或突變可以引起細胞功能缺陷和毒性，盡管已經在多種神經系統疾病中發現了TDP-43病理變化，但TDP-43導致發病和認知障礙的機制還是個謎。
在最近的《科學·進展》雜志上，一項新研究[6]發現，星形膠質細胞細胞質中TDP-43的積累促進干擾素誘導的趨化因子基因表達，產生過量的趨化因子，激活海馬神經元的趨化因子受體，改變突觸前功能并使神經元過度興奮，從而導致認知障礙的發生。
神經膠質細胞和神經元中功能失調的TDP-43均可以導致神經系統疾病，但小鼠研究顯示，在運動神經元中選擇性敲除突變的TDP-43可延遲疾病發作，但并不影響疾病進展，因此，非神經元中的TDP-43可能才是長期病理進展的罪魁禍首[7]。
星形膠質細胞的TDP-43靶向敲除可以引起運動障礙[8]，而且肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）患者來源的誘導性多能干細胞衍生的星形膠質細胞也表現出細胞質中自主的TDP-43積累[9]。
因此，研究人員首先利用尸檢海馬切片對AD、額顳葉癡呆（FTD）患者和非癡呆對照組星形膠質細胞中TDP-43的亞細胞水平進行了評估，與對照組相比，AD患者海馬星形膠質細胞中彌漫性核外TDP-43水平增加了89%，散發型和家族型FTD患者中也有類似的現象。
AD和FTD患者核外TDP-43水平顯著增加
研究人員對小鼠進行了轉基因，使小鼠的星形膠質細胞靶向表達人類的TDP-43突變形式，在細胞質中積累。
小鼠在3-4個月齡時，在水迷宮實驗中表現出正常的學習能力，1天后進行的記憶能力測試中表現正常，但3天后的重復測試表現出中度記憶能力受損。到了9-10月齡時，小鼠在1天和3天時的記憶能力測試表現都很糟糕，但游泳和學習能力沒有受到影響。12月齡時，小鼠在識別新物體方面也出現了問題。這樣的變化表明，星形膠質細胞TDP-43細胞質積累會引起進行性記憶障礙。
與Tau-P301S小鼠（表達tau和MAPT*P301S突變的AD和FTD模型）海馬基因表達廣泛變化相比，TDP-43突變小鼠的海馬基因表達具有高度選擇性，干擾素（IFN）誘導的趨化因子Cxcl9和Cxcl10是受影響最大的基因，在海馬中表達大量增加，但在其他腦區中變化極小，CXCL9和CXCL10的增加也局限于海馬星形膠質細胞，其他腦區的神經元、小膠質細胞/巨噬細胞或星形膠質細胞中沒有這種變化，與此前在AD患者中的發現相似。
Cxcl10（B）和Cxcl9（C）的表達在海馬（HP）中大量增加
體外培養的結果顯示，IFN誘導的多個基因的變化至少部分是細胞自主的，分離的星形膠質細胞中觀察到磷酸化NF-κB水平的增加，支持TDP-43功能障礙影響星形膠質細胞中免疫相關信號通路的觀點。
實驗顯示，與對照組相比，TDP-43積累后，星形膠質細胞水皰性口炎病毒（VSV）、腺病毒和單純皰疹病毒-1（HSV-1）感染水平增加，這表明，TDP-43功能障礙不僅影響認知功能，還會使抗病毒反應受損，這可能使患者易患病毒性傳染病。
雖然TDP-43直接影響星形膠質細胞，但小鼠的記憶能力受損，說明星形膠質細胞和神經元之間一定發生了什么，IFN誘導的趨化因子CXCL9和CXCL10能夠激活相應的受體CXCR3，這一受體在神經元、小膠質細胞和其他一些細胞中表達，不過海馬CXCR3主要在神經元中表達，看來CXCR3嫌疑很大。
研究人員發現，小鼠海馬Cxcr3RNA和CXCR3水平確實增加了，CXCR3和不同突觸前突觸后標志物的共免疫標記顯示，CXCR3選擇性地在突觸前標志物突觸素陽性點內增加了2倍，在突觸后密度蛋白-95（PSD-95）或橋尾蛋白陽性點內則沒有，這表明，海馬CXCR3的增加僅發生在突觸前末端。
Cxcr3表達明顯增加
長期、慢性的CXCR3刺激增加了自發的神經元活動，神經元放電長期增加，從而產生了認知障礙。研究人員嘗試阻斷了小鼠海馬神經元CXCR3，小鼠在水迷宮中的表現恢復到和野生小鼠同樣的水平，佐證了星形膠質細胞TDP-43功能障礙以CXCR3依賴性的方式導致記憶能力受損。
研究人員表示，這提示他們，為了有效治療AD和癡呆，需要同時考慮星形膠質細胞和神經元，目前，CXCR3阻斷劑已經在臨床試驗中用于治療關節炎和其他炎癥性疾病，他們希望能夠在癡呆患者中使用這些藥物進行測試。
參考文獻：
[1] Uryu K, Nakashima-Yasuda H, Forman M S, et al. Concomitant TAR-DNA-binding protein 43 pathology is present in Alzheimer disease and corticobasal degeneration but not in other tauopathies[J]. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 2008, 67(6): 555-564.
[2] Davidson Y S, Raby S, Foulds P G, et al. TDP-43 pathological changes in early onset familial and sporadic Alzheimer’s disease, late onset Alzheimer’s disease and Down’s syndrome: association with age, hippocampal sclerosis and clinical phenotype[J]. Acta neuropathologica, 2011, 122: 703-713.
[3] Josephs K A, Murray M E, Whitwell J L, et al. Staging TDP-43 pathology in Alzheimer’s disease[J]. Acta neuropathologica, 2014, 127: 441-450.
[4] Nag S, Yu L, Capuano A W, et al. Hippocampal sclerosis and TDP‐43 pathology in aging and A lzheimer disease[J]. Annals of neurology, 2015, 77(6): 942-952.
[5] Buciuc M, Tosakulwong N, Machulda M M, et al. TAR DNA-Binding Protein 43 is associated with rate of memory, functional and global cognitive decline in the decade prior to death[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2021, 80(2): 683-693.
[6] Licht-Murava A, Meadows S M, Palaguachi F, et al. Astrocytic TDP-43 dysregulation impairs memory by modulating antiviral pathways and interferon-inducible chemokines[J]. Science Advances, 2023, 9(16): eade1282.
[7] Ditsworth D, Maldonado M, McAlonis-Downes M, et al. Mutant TDP-43 within motor neurons drives disease onset but not progression in amyotrophic lateral sclerosis[J]. Acta neuropathologica, 2017, 133: 907-922.
[8] Peng A Y T, Agrawal I, Ho W Y, et al. Loss of TDP-43 in astrocytes leads to motor deficits by triggering A1-like reactive phenotype and triglial dysfunction[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, 117(46): 29101-29112.
[9] Serio A, Bilican B, Barmada S J, et al. Astrocyte pathology and the absence of non-cell autonomy in an induced pluripotent stem cell model of TDP-43 proteinopathy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(12): 4697-4702.
來自：奇點神思
