21世紀經濟報道記者 武瑛港 實習生 魏柯 北京報道靶向蛋白降解技術（Targeted protein degradation，TPD）似乎正在越來越受創新藥企關注。
近日，安斯泰來和睿躍生物達成一項研究合作和獨家選擇權協議，以發現多個創新的蛋白降解療法。根據協議，兩家公司旨在通過結合睿躍生物具有新型E3配體的靶向蛋白降解平臺uSMITE，以及安斯泰來的藥物發現能力，開發多個靶向蛋白降解療法。本次合作總金額超19億美元。在此之前，2023年5月9日睿躍生物宣布完成4000萬美元的C輪融資。
5月30日，貝達藥業宣布與美國一家致力于靶向蛋白質降解科學的企業C4 Therapeutics，Inc.（C4T）達成合作。貝達藥業向C4T支付3500萬美元，取得在中國開發、制造和商業化CFT8919的權利，這一藥物可靶向廣泛的在靶耐藥突變并有顱內活性，具有預防或治療患者腦轉移的潛力。
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同月，中國醫學科學院腫瘤醫院GCP中心攜手百濟神州研發團隊在Cell Press細胞出版社相關期刊發表研究，由中國醫學科學院臨床研究（GCP）平臺建設首席專家李寧教授牽頭，中國醫學科學院腫瘤醫院GCP中心研究醫生方元博士、副主任醫師王書航教授聯合百濟神州相關研究人員共同概述了過去十年靶向蛋白降解技術在全球腫瘤臨床試驗的應用情況，強調了開發臨床有效TPD藥物的挑戰和機遇。
該文章顯示，在過去10年中，61種TPD類藥物進入臨床試驗，總計發起1019項臨床試驗，特別是在過去的兩年，TPD類藥物臨床試驗數量以每年31.5%的速度飛速增長。這種快速增長主要歸因于新型的TPD藥物進入臨床試驗。適應癥方面，目前約7成的TPD類藥物在探索治療血液惡性腫瘤，實體瘤的臨床試驗相對較少。
PROTAC管線成研發熱門
TPD技術是一種新興的藥物治療手段。據了解，該項技術基于人體細胞內天然存在的兩大蛋白降解系統：泛素-蛋白酶體系統(Ubiquitin-proteasome system，UPS)和溶酶體降解系統，對與疾病相關的關鍵蛋白進行破壞降解，從而達到治療疾病的效果。
根據相關研究梳理，TPD這一技術概念于1999年初步形成。2008年后，Arvina、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics(KT)等生物技術公司相繼成立，致力于探索小分子蛋白降解劑開發和治療研究。國際大型制藥企業如基因泰克、輝瑞、Atlas、諾華、默沙東等也紛紛進軍該領域，國內制藥公司如凌科制藥、成都分迪科技等也構成了國內在該領域的第一梯隊企業。
根據上述李寧教授牽頭發布的研究，目前進入臨床試驗的TPD藥物主要包含免疫調節藥物（immunomodulatory drugs，IMiDs）、選擇性雌激素受體降解劑（selective estrogen receptor degraders，SERDs）和蛋白酶靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimera，PROTAC），以上三種藥物均依賴于UPS進行降解。
相較于小分子抑制劑等其他治療策略，靶向蛋白降解技術具有靶向“不可成藥”靶點、高活性、高選擇性等優勢。區別于傳統“占位驅動”，靶向蛋白降解技術基于“事件驅動（event driven）”作用模式，可作用靶點豐富，且能夠直接靶向并催化目標蛋白質降解，無需與靶向蛋白質長時間和高強度結合，低濃度化合物即可達到靶蛋白高效降解。
同時，致病變體蛋白與正常蛋白在空間結構存在差異，靶向蛋白降解藥物可以基于此結構差異，在不影響正常蛋白功能的前提下，選擇性結合并引起某種致病變體蛋白的降解。
基于UPS發展的PROTACs或許是目前最具成藥性的TPD應用方向。
根據東方證券研報信息，2019年，由耶魯大學教授創立的PROTAC公司Arvinas率先將首個靶向雌激素受體（AR）的PROTAC口服小分子ARV-110進入臨床試驗，標志著PROTAC技術邁出了成藥性關鍵一步，成為該領域的里程碑事件。目前，包括ARV-110、ARV-471在內的9種PROTACs正進行臨床試驗，主要針對前列腺癌、乳腺癌等腫瘤適應證。
2020年Arvinas公布的臨床數據對“PROTAC在人體內是否安全”、“是否能在人體內準確作用于靶點”、“是否具有治療效果”、“是否保留了小分子藥物的動力學特性”四大問題給出了明確且肯定的答復。這一消息不僅成功將Arvinas的兩條管線推進到臨床2期，而且給整個PROTAC領域注入了一劑強心針，將國際、國內的臨床開發熱情也推上新的臺階。
整體來看，目前海外PROTAC藥物研發進度靠前，但國內資本對PROTAC技術的關注度也在不斷提升。
據東方證券研報梳理，在全球化的靶向蛋白降解藥物開發熱潮中，有8家中國新藥公司出現在國際最前沿，其中包括4家上市公司。康樸生物、珃諾生物的管線已經推進到臨床1/2期，與國際PROTAC龍頭Arvinas處于同一階段。此外，還有6家公司的管線推進到臨床1期，分別是冰洲石生物、百濟神州、海創藥業、海思科和正大天晴等。恒瑞醫藥也已建立PROTAC平臺，并有管線申報臨床。
面臨藥代動力學數據和毒性等挑戰
盡管PROTAC目前方興未艾，但仍舊需要認識到其存在的客觀挑戰。
海創藥業曾公開表示，PROTAC分子比傳統小分子藥物有著更復雜的結構，這導致其存在更多的潛在代謝位點，進而影響分子代謝穩定性。同時，PROTAC分子固有的三組份嵌合體結構，導致PROTAC分子量較大，這讓絕大多數PROTAC分子都有溶解度差、滲透性差、吸收差、口服生物利用度低等缺點。以上原因也使得口服PROTAC分子的研發更具挑戰性。
其實不僅是PROTAC藥物，根據上述李寧教授牽頭發布的研究，TPD類藥物臨床研究和轉化面臨著多方面挑戰。
其一是藥代動力學數據不佳，特別是對于PROTAC類藥物而言，復雜結構使其很難獲得足夠的口服生物利用度和細胞滲透能力。
其二是獲得性耐藥性，現行臨床試驗中的TPD藥物依賴于E3連接酶，當E3連接酶發生基因突變或其表達降低時，就會出現TPD耐藥問題。
其三是毒性，與占據驅動型抑制劑不同，TPD會導致靶點蛋白或非靶向蛋白質完全降解，并且細胞需要很長時間才能恢復被降解蛋白質的庫，從而恢復原始信號通路。因此，一旦由蛋白質降解引起的不良反應發生，患者的恢復需要的時間更長。
面對上述困境，上述研究進一步顯示，目前開發新型TPD類藥物的主要策略集中在通過對其結構改造提高對靶蛋白的降解能力、拓展可降解的靶點類型、提高其生物利用度以及通過PK/PD建模的方式預測受試者最佳給藥劑量。
除了以上改進思路，目前在研的部分TPD類藥物可同時擁有PROTAC與IMiD的雙重活性，如NX-2127可同時降解新底物和BTK靶蛋白。更是有很多新型技術是通過溶酶體途徑完成對靶點降解，使得細胞外蛋白、細胞器以及非蛋白的自噬底物也成為可靶向的目標，打破了泛素-蛋白酶體系統僅能降解細胞內蛋白的限制。
盡管TPD藥物的研發和應用面臨諸多亟待解決的難題，但是應該看到TPD技術的問世不僅使許多已知“不可成藥”靶點成為“可成藥”靶點，還有望克服耐藥性問題，是一種極具潛力和吸引力的治療藥物，在治療癌癥、神經退行性疾病、自身免疫性疾病等領域展現出光明前景。
例如在癌癥領域，根據弗若斯特沙利文報告，2016年至2021年，全球抗腫瘤藥物市場規模從937億美元增長到1807億美元，近乎增加了1倍，預計2022年突破2099億美元。與全球抗腫瘤藥物市場格局不同，我國靶向治療和免疫治療的起步相對較晚，2016年至2021年，我國抗腫瘤藥物市場規模從1250億元增長到2440億元，年均復合增長率達11.79%，預計2022年將突破2845億元，成為國內第一大醫藥市場。
但是根據《中國生物工程雜志》發布的相關研究分析，由于技術瓶頸，傳統的小分子和抗體藥物只能靶向大約20%的影響腫瘤等疑難疾病進程的關鍵蛋白質，而TPD技術則有可能破解其余80%的蛋白質靶點，并有潛力解決長期困擾制藥界的靶點和耐藥性等系統性難題，為患者提供療效更好和副作用更低的治療方案。
綜合上述優勢，TPD技術已經催生出前所未有的新藥研發機會，其擁有比現有的蛋白質抑制劑、單克隆抗體等更好的療效和更廣闊的應用范圍，有望從根本上解決很多過去難以治療的疾病，未來市場潛力將高達數萬億美元。
